Link tải luận văn miễn phí cho ae Kết nối
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sự phát triển của nền văn minh công nghiệp đã nâng cao rất nhiều chất
lượng cuộc sống của con người nhưng cũng kèm theo nhiều mặt tiêu cực. Sự
ô nhiễm môi trường , hóa chất độc hại làm xuất hiện nhiều bệnh tật. Ung thư
là một trong số những căn bệnh nguy hiểm hiện nay. Theo bản tin về ung thư
của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) số 297 ra tháng 2 năm 2011. Ung thư là
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới.Tỉ lệ tử vong do ung thư
năm 2008 chiếm 13% trong số 57 triệu ca tử vong do bệnh tật toàn cầu với số
lượng lên tới 7,6 triệu người. Nâng cao chất lượng cuộc sống và cơ hội sống
sót cho bệnh nhân ung thư là thách thức lớn cho ngành khoa học chăm sóc
sức khỏe.
Y học thế giới những thập niên gần đây tập trung nhiều cho lĩnh vực
điều trị ung thư trong đó ngành dược học đã có nhiều công trình nghiên cứu
tìm ra các loại thuốc mới. Trong đó acid suberoylanilid hydroxamic (SAHA)
là một ví dụ điển hình. Với tên thương mại là Vorinostat (Zolinza®) loại thuốc
này đã được Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép
trong điều trị u lympho tế bào T dưới da. Đây là một trong số các thuốc được
nghiên cứu với nhóm chức acid hydroxamic trong phân tử.
Sự ra đời của Vorinostat đã thực sự mở ra một hướng nghiên cứu mới,
nghiên cứu các chất ức chế HDAC mang nhóm chức acid hydroxamic để điều
trị ung thư.
Nhóm nghiên cứu tại bộ môn Hóa Dược trường Đại học Dược Hà Nội
đã tiến hành tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất
hydroxamic với sự thay đổi về nhóm nhận diện bề mặt và cầu nối
[2,3,4,6,7,9]. Tiếp tục đi theo hướng này trong khóa luận này chúng tui đã
tiến hành: “Tổng hợp N1-hydroxy-N8-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-
yl)octandiamid và một số dẫn chất ƣớng ức chế histon deacetylase” với
2 mục tiêu:
1. Tổng hợp N1-hydroxy-N8-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)octandiamid
và 3 dẫn chất mang nhóm thế methoxy trên vòng phenyl.
2. Thử tác dụng ức chế HDAC và độc tính trên tế bào ung thư của các dẫn
chất tổng hợp được.
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Histon deacetylase
Tất cả bộ gen của người được gói trong nhiễm sắc thể (NST), một
phức hợp đại phân tử protein-ADN. Đơn vị cấu trúc cơ bản của NST là
nucleosom.
Hình 1: Cấu tạo nucleosome
Mỗi nucleosom bao gồm 146 cặp base của ADN quấn quanh lõi histon
octamer. Đầu amin của histon mang nhiều điện tích dương nên tương tác
mạnh với đầu phosphate mang điện âm của ADN tạo nên cấu trúc của
nucleosom và cấu trúc bậc cao của NST quy định quá trình biểu hiện gen. Khi
đầu amin của histon tích điện dương càng lớn tương tác này càng mạnh, NST
đóng xoắn càng chặt ức chế quá trình phiên mã. Ngược lại thì quá trình phiên
mã diễn ra và gen được biểu hiện. Mức độ tích điện dương của histon phụ
thuộc vào quá trình acetyl hóa ở đầu amin của histon. Sự acetyl hóa làm trung
hòa bớt điện tích dương ở đầu amin của histon. Trong tế bào có 2 enzym đóng
vai trò chính trong quá trình acetyl hóa là HDAC và HAT. Hai enzyme này có
vai trò trái ngược nhau. Sự cân bằng trong hoạt động của chúng đảm bảo mức
độ tháo xoắn của nhiễm sắc thể diễn ra bình thường.
1.1.1. Định nghĩa hi ton deacetyla e (HDAC)
Histon deacetylase (HDAC) là một nhóm các enzym xúc tác quá trình
loại bỏ nhóm acetyl từ -N acetyl lysine amino acid của histon. Nó có tác
dụng đối lập với histon acetyltransferase (HAT) [40].
Histons
ngưng tụ các nhiễm sắc thể
ngăn cản phiên mã
Acetyl-histons
kéo giãn các nhiễm sắc thể
kích thích phiên mã
Hình 2:
vai trò HDAC và HAT
1.1.2. Phân lo i HDAC
Có 18 HDAC ở người được chia thành 4 nhóm dựa trên sự tương đồng
cấu trúc của chúng lần lượt với Rpd3, Hdal và Sir2 trong nấm men [17,31].
Nhóm I : HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8
Nhóm IIa: HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9.
Nhóm IIb: HDAC6, HDAC10
Nhóm III: các protein điều hòa chuỗi thông tin 2
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sự phát triển của nền văn minh công nghiệp đã nâng cao rất nhiều chất
lượng cuộc sống của con người nhưng cũng kèm theo nhiều mặt tiêu cực. Sự
ô nhiễm môi trường , hóa chất độc hại làm xuất hiện nhiều bệnh tật. Ung thư
là một trong số những căn bệnh nguy hiểm hiện nay. Theo bản tin về ung thư
của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) số 297 ra tháng 2 năm 2011. Ung thư là
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới.Tỉ lệ tử vong do ung thư
năm 2008 chiếm 13% trong số 57 triệu ca tử vong do bệnh tật toàn cầu với số
lượng lên tới 7,6 triệu người. Nâng cao chất lượng cuộc sống và cơ hội sống
sót cho bệnh nhân ung thư là thách thức lớn cho ngành khoa học chăm sóc
sức khỏe.
Y học thế giới những thập niên gần đây tập trung nhiều cho lĩnh vực
điều trị ung thư trong đó ngành dược học đã có nhiều công trình nghiên cứu
tìm ra các loại thuốc mới. Trong đó acid suberoylanilid hydroxamic (SAHA)
là một ví dụ điển hình. Với tên thương mại là Vorinostat (Zolinza®) loại thuốc
này đã được Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép
trong điều trị u lympho tế bào T dưới da. Đây là một trong số các thuốc được
nghiên cứu với nhóm chức acid hydroxamic trong phân tử.
Sự ra đời của Vorinostat đã thực sự mở ra một hướng nghiên cứu mới,
nghiên cứu các chất ức chế HDAC mang nhóm chức acid hydroxamic để điều
trị ung thư.
Nhóm nghiên cứu tại bộ môn Hóa Dược trường Đại học Dược Hà Nội
đã tiến hành tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất
hydroxamic với sự thay đổi về nhóm nhận diện bề mặt và cầu nối
[2,3,4,6,7,9]. Tiếp tục đi theo hướng này trong khóa luận này chúng tui đã
tiến hành: “Tổng hợp N1-hydroxy-N8-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-
yl)octandiamid và một số dẫn chất ƣớng ức chế histon deacetylase” với
2 mục tiêu:
1. Tổng hợp N1-hydroxy-N8-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)octandiamid
và 3 dẫn chất mang nhóm thế methoxy trên vòng phenyl.
2. Thử tác dụng ức chế HDAC và độc tính trên tế bào ung thư của các dẫn
chất tổng hợp được.
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Histon deacetylase
Tất cả bộ gen của người được gói trong nhiễm sắc thể (NST), một
phức hợp đại phân tử protein-ADN. Đơn vị cấu trúc cơ bản của NST là
nucleosom.
Hình 1: Cấu tạo nucleosome
Mỗi nucleosom bao gồm 146 cặp base của ADN quấn quanh lõi histon
octamer. Đầu amin của histon mang nhiều điện tích dương nên tương tác
mạnh với đầu phosphate mang điện âm của ADN tạo nên cấu trúc của
nucleosom và cấu trúc bậc cao của NST quy định quá trình biểu hiện gen. Khi
đầu amin của histon tích điện dương càng lớn tương tác này càng mạnh, NST
đóng xoắn càng chặt ức chế quá trình phiên mã. Ngược lại thì quá trình phiên
mã diễn ra và gen được biểu hiện. Mức độ tích điện dương của histon phụ
thuộc vào quá trình acetyl hóa ở đầu amin của histon. Sự acetyl hóa làm trung
hòa bớt điện tích dương ở đầu amin của histon. Trong tế bào có 2 enzym đóng
vai trò chính trong quá trình acetyl hóa là HDAC và HAT. Hai enzyme này có
vai trò trái ngược nhau. Sự cân bằng trong hoạt động của chúng đảm bảo mức
độ tháo xoắn của nhiễm sắc thể diễn ra bình thường.
1.1.1. Định nghĩa hi ton deacetyla e (HDAC)
Histon deacetylase (HDAC) là một nhóm các enzym xúc tác quá trình
loại bỏ nhóm acetyl từ -N acetyl lysine amino acid của histon. Nó có tác
dụng đối lập với histon acetyltransferase (HAT) [40].
Histons
ngưng tụ các nhiễm sắc thể
ngăn cản phiên mã
Acetyl-histons
kéo giãn các nhiễm sắc thể
kích thích phiên mã
Hình 2:
vai trò HDAC và HAT
1.1.2. Phân lo i HDAC
Có 18 HDAC ở người được chia thành 4 nhóm dựa trên sự tương đồng
cấu trúc của chúng lần lượt với Rpd3, Hdal và Sir2 trong nấm men [17,31].
Nhóm I : HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8
Nhóm IIa: HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9.
Nhóm IIb: HDAC6, HDAC10
Nhóm III: các protein điều hòa chuỗi thông tin 2
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
You must be registered for see links