Link tải luận văn miễn phí cho ae Kết Nối
Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu
MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Hóa học các hợp chất dị vòng là một lĩnh vực phát triển mạnh mẽ và đã tạo
ra nhiều hợp chất có ứng dụng trong thực tiễn. Trong lĩnh vực đó, dị vòng quinolin
giữ một vai trò quan trọng. Nhiều hợp chất chứa khung quinolin được sử dụng
trong các ngành công nghiệp khác nhau như mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác,
thuốc nhuộm,… và đặc biệt là trong ngành dược phẩm. Điển hình như quinine,
cinchonine, chloroquine, pamaquine,… được sử dụng làm thuốc trị sốt rét. Một số
dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc chữa trị ung thư như
camptothecin, kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao phổi như bedaquiline, ...
Đáng chú ý là các diarylquinolin hiện nay đang được xếp vào một trong mười
loại kháng sinh thế hệ mới thay thế cho các kháng sinh đã bị vi trùng kháng lại.
Không những vậy, các hợp chất loại quinolin còn có nhiều ứng dụng trong
hóa học phân tích: ferron, snazoxs, brombenzthiazo dùng làm chất chỉ thị trong
phân tích một số kim loại bằng phương pháp trắc quang. Nhiều phức chất với phối
tử là hợp chất quinolin nhiều nhóm thế có tính chất quang hoá rất đáng được quan
tâm trong chế tạo pin mặt trời.
Mới đây, Nhóm tổng hợp hữu cơ – trường Đại học Sư phạm Hà Nội đã phát
hiện một phản ứng mới lạ: tổng hợp vòng quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ
axit eugenoxyaxetic. Nó đã mở ra một hướng nghiên cứu tổng hợp các hợp chất mới
loại quinolin nhiều nhóm thế. Tuy nhiên, phản ứng này chưa ổn định, hiệu suất còn
thấp, cơ chế phản ứng chưa được làm sáng tỏ. Việc hoàn thiện phương pháp tạo vòng
quinolin mới và nghiên cứu chuyển hoá sản phẩm thu được thành các hợp chất mới
không những có ý nghĩa về mặt lý thuyết mà còn có triển vọng tìm kiếm được những
hợp chất có hoạt tính sinh học cao và những phối tử cho nghiên cứu phức chất.
Do vậy, chúng tui chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất
một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu”.
2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án
– Hoàn thiện phương pháp và nghiên cứu cơ chế của phản ứng tổng hợp vòng
quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ eugenol có trong tinh dầu hương nhu.
– Tổng hợp một số hợp chất mới thuộc loại quinolin nhiều nhóm thế.– Nghiên cứu mối liên quan giữa cấu trúc của các hợp chất tổng hợp với tính
chất phổ của chúng.
– Nghiên cứu khả năng phát huỳnh quang của một số hợp chất quinolin loại
hemixianin.
– Thăm dò hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp được.
3. Phương pháp nghiên cứu
● Tổng hợp các chất: vận dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền
thống có lựa chọn và cải tiến cho thích hợp với từng đối tượng mới. Chú trọng
nâng cao hiệu suất, giảm lượng chất đầu, tinh chế cẩn thận để được chất sạch.
● Nghiên cứu cấu trúc: Cấu trúc các chất tổng hợp ra được xác định nhờ
phối hợp phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, 2D NMR và phổ MS. Ở một số hợp chất
còn nghiên cứu thêm phổ UV-Vis, phổ phát xạ huỳnh quang và phổ XRD đơn tinh
thể. Các phổ đều được phân tích chi tiết, các dữ liệu phổ được sắp xếp hệ thống và
rút ra nhận xét.
● Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của một số chất với vi
khuẩn Gram (+) và Gram (-), nấm men, nấm mốc theo phương pháp pha loãng kế
tiếp. Thử nghiệm độc tính tế bào của một số hợp chất đối với bốn dòng tế bào ung
thư khác nhau. Thử nghiệm hoạt tính chống ô xy hoá của một số hợp chất. Đặc biệt,
thử nghiệm hoạt tính chống sốt rét đối với 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-
sunfoquinolin (Q).
4. Những đóng góp mới của luận án
4.1. Tổng hợp
– Hoàn thiện một phương pháp mới tổng hợp vòng quinolin đi từ dẫn xuất quinonaxi xuất phát từ eugenol trong tinh dầu hương nhu dẫn tới hợp chất quinolin mới là
7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q); Dùng phương pháp nhiễu xạ
đơn tinh thể để khẳng định cấu trúc Q; Dùng phương pháp 1H NMR động đưa ra
được cơ chế phản ứng tạo vòng quinolin chưa gặp trong các tài liệu tham khảo.
– Phát hiện phản ứng thế nucleophin bất thường ở hợp chất loại N-metylquinolini:
thế nhóm cacboxymetoxy (OCH2COOH) bằng nhóm amino (RNH). Nhờ nghiên
cứu sâu rộng phản ứng này, đã đề xuất cơ chế phản ứng bất thường đó.– Phát hiện một phản ứng trong đó xảy ra đồng thời sự thế nhóm OCH2COOH
bằng nhóm NHNH2 và sự thế nguyên tử Br bằng nguyên tử H. Trên cơ sở thực
nghiệm và lý thuyết đã đưa ra cơ chế của phản ứng chưa từng thấy này.
4.2. Nghiên cứu cấu trúc và tính chất
– Đã xác định được cấu trúc của 60 hợp chất mới loại quinolin nhiều nhóm thế nhờ
sử dụng phối hợp các phương pháp phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC,
NOESY và MS.
– Cung cấp các dữ liệu tin cậy về độ chuyển dịch hoá học và hằng số tương tác
spin-spin của proton và cacbon ở một số dãy hợp chất quinolin nhiều nhóm thế.
– Nghiên cứu phổ UV-Vis và phổ phát xạ huỳnh quang của 11 hợp chất loại 7-
ankylamino-1-metylquinolini-3-sunfonat là những chất hấp thụ ở vùng khả kiến và
đều phát huỳnh quang với λmax trong khoảng 505-674 nm.
– Đã xác định được chất Q có hoạt tính chống sốt rét nhưng không mạnh; QNO2
có hoạt tính độc tế bào ở mức độ rất yếu; mẫu HzQBr có hoạt tính độc tế bào đối
với tế bào ung thư biểu mô; mẫu A0 và Q có hoạt tính kháng khuẩn mạnh; mẫu
HzQBr có khả năng kháng khuẩn yếu; mẫu V5 có khả năng kháng khuẩn trung
bình và R1 có khả năng kháng nấm ở mức yếu.
5. Bố cục của luận án
Luận án gồm 148 trang đánh máy, in trên giấy A4 với 26 sơ đồ, 59 hình ảnh
và 45 bảng được phân bố như sau: Mở đầu: 03 trang; Tổng quan 25 trang; Thực
nghiệm 17 trang; Kết quả và thảo luận 87 trang; Kết luận 02 trang; Tài liệu tham
khảo 14 trang. Ngoài ra còn có phần phụ lục 126 trang.
NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN
Chương 1. TỔNG QUAN
Đã tổng quan tài liệu trong và ngoài nước về tình hình nghiên cứu tổng hợp
các hợp chất đồng vòng, dị vòng đi từ chất đầu là eugenol có trong tinh dầu hương
nhu và sơ lược về tình hình nghiên cứu các hợp chất chứa vòng quinolin. Đặc biệt
đã nhận thấy phản ứng khử khép vòng hợp chất quinon-axi điều chế từ eugenol tạo
ra hợp chất loại quinolin (do Nhóm tổng hợp Hữu cơ – trường Đại học Sư phạm
Hà Nội phát hiện) là một phản ứng mới cần tiếp tục hoàn thiện nhằm mở ra một
hướng mới trong nghiên cứu các dẫn chất quinolin nhiều nhóm thế.
Từ bảng 3.25 cho thấy, phổ 1H NMR của các chất S1a–S7a tương tự nhau và
khác biệt so với phổ của MeQBr là mất đi tín hiệu ở = 5,21 pPhần mềm (2H) (H7a), các
tín hiệu cộng hưởng của H2, H4, H8 chuyển dịch về vùng trường mạnh hơn so với
MeQBr do hiệu ứng +C của nhóm thế NH đã thay thế nhóm OCH2COOH. Ngoài
ra, ở vùng 7-7,9 pPhần mềm còn xuất hiện vân ba cường độ 1H (nhóm NH).
Đối với các chất S1a-S4a, ngoài tín hiệu cộng hưởng của một phân tử 7-
ankylamino (kí hiệu Q-NHR), còn xuất hiện một bộ tín hiệu của ion amino RNH3+
với tỷ lệ đúng 1:1. Do vậy, chúng tui cho rằng, những hợp chất này tồn tại ở dạng
muối amino [RNH-Q-O]- [H3N-R]+.
Đối với S6a và S7a, amin sử dụng là amin hai chức, nên trên phổ không thấy
xuất hiện tín hiệu cộng hưởng của một phân tử amino tạo muối mà một nhóm NH2
còn lại sẽ tạo muối nội phân tử. Kết quả quy kết các tín hiệu trên phổ 1H NMR của
S1a-S7a được trình bày trên bảng 3.25.
Phổ 1H NMR của S1b-S6b và S8b cũng có sự tương đồng với nhau và có sự
khác biệt rõ ràng so với phổ của MeQBr và phổ của S1a-S7a. Cụ thể, trên phổ của
S1b-S6b và S8b không còn tín hiệu cộng hưởng ở = 5,21 pPhần mềm cường độ 2H (H7a);
không xuất hiện bộ tín hiệu của ion amino tạo muối với Q-NHR; các tín hiệu H2, H4,
H8 đều dịch chuyển về phía trường yếu hơn so với ở S1a-S7a.
Phổ 13C NMR của các chất S1-S8 được trình bày ở phụ lục 2. Trên phổ 13C
NMR của mỗi chất chúng tui thấy đủ tín hiệu cộng hưởng của các nguyên tử cacbon
không tương đương, phù hợp với công thức cấu tạo của chúng. Điểm khác biệt với
phổ 13C NMR của MeQBr (hình 3.41) là không xuất hiện tín hiệu cộng hưởng ở
vùng 160-180 pPhần mềm của C7b (nhóm COOH); không xuất hiện tín hiệu ở 60-70ppm
của nguyên tử C7a (nhóm OCH2). Trên phổ HMBC của mỗi chất đều có vân giao
giữa C7 và H11, vân giao giữa NH với C6 và C8 điều đó khẳng định nhóm amin RNH đã thay thế cho nhóm OCH2COOH ở vị trí 7. Kết hợp kết quả phân tích phổ
HSQC, HMBC, các tín hiệu trên phổ 13C NMR của S1-S8 đã được quy kết như ở
bảng 3.26.
Điểm khác biệt giữa phổ 13C NMR của các chất S1b-S8b so với phổ của các
chất S1a-S8a đó là: mất đi bộ tín hiệu của các nguyên tử cacbon trong ion
ankylamino (RNH3+); tín hiệu C6 của các chất dãy S1a-S8a cộng hưởng ở vùng
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu
MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Hóa học các hợp chất dị vòng là một lĩnh vực phát triển mạnh mẽ và đã tạo
ra nhiều hợp chất có ứng dụng trong thực tiễn. Trong lĩnh vực đó, dị vòng quinolin
giữ một vai trò quan trọng. Nhiều hợp chất chứa khung quinolin được sử dụng
trong các ngành công nghiệp khác nhau như mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác,
thuốc nhuộm,… và đặc biệt là trong ngành dược phẩm. Điển hình như quinine,
cinchonine, chloroquine, pamaquine,… được sử dụng làm thuốc trị sốt rét. Một số
dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc chữa trị ung thư như
camptothecin, kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao phổi như bedaquiline, ...
Đáng chú ý là các diarylquinolin hiện nay đang được xếp vào một trong mười
loại kháng sinh thế hệ mới thay thế cho các kháng sinh đã bị vi trùng kháng lại.
Không những vậy, các hợp chất loại quinolin còn có nhiều ứng dụng trong
hóa học phân tích: ferron, snazoxs, brombenzthiazo dùng làm chất chỉ thị trong
phân tích một số kim loại bằng phương pháp trắc quang. Nhiều phức chất với phối
tử là hợp chất quinolin nhiều nhóm thế có tính chất quang hoá rất đáng được quan
tâm trong chế tạo pin mặt trời.
Mới đây, Nhóm tổng hợp hữu cơ – trường Đại học Sư phạm Hà Nội đã phát
hiện một phản ứng mới lạ: tổng hợp vòng quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ
axit eugenoxyaxetic. Nó đã mở ra một hướng nghiên cứu tổng hợp các hợp chất mới
loại quinolin nhiều nhóm thế. Tuy nhiên, phản ứng này chưa ổn định, hiệu suất còn
thấp, cơ chế phản ứng chưa được làm sáng tỏ. Việc hoàn thiện phương pháp tạo vòng
quinolin mới và nghiên cứu chuyển hoá sản phẩm thu được thành các hợp chất mới
không những có ý nghĩa về mặt lý thuyết mà còn có triển vọng tìm kiếm được những
hợp chất có hoạt tính sinh học cao và những phối tử cho nghiên cứu phức chất.
Do vậy, chúng tui chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất
một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu”.
2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án
– Hoàn thiện phương pháp và nghiên cứu cơ chế của phản ứng tổng hợp vòng
quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ eugenol có trong tinh dầu hương nhu.
– Tổng hợp một số hợp chất mới thuộc loại quinolin nhiều nhóm thế.– Nghiên cứu mối liên quan giữa cấu trúc của các hợp chất tổng hợp với tính
chất phổ của chúng.
– Nghiên cứu khả năng phát huỳnh quang của một số hợp chất quinolin loại
hemixianin.
– Thăm dò hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp được.
3. Phương pháp nghiên cứu
● Tổng hợp các chất: vận dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền
thống có lựa chọn và cải tiến cho thích hợp với từng đối tượng mới. Chú trọng
nâng cao hiệu suất, giảm lượng chất đầu, tinh chế cẩn thận để được chất sạch.
● Nghiên cứu cấu trúc: Cấu trúc các chất tổng hợp ra được xác định nhờ
phối hợp phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, 2D NMR và phổ MS. Ở một số hợp chất
còn nghiên cứu thêm phổ UV-Vis, phổ phát xạ huỳnh quang và phổ XRD đơn tinh
thể. Các phổ đều được phân tích chi tiết, các dữ liệu phổ được sắp xếp hệ thống và
rút ra nhận xét.
● Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của một số chất với vi
khuẩn Gram (+) và Gram (-), nấm men, nấm mốc theo phương pháp pha loãng kế
tiếp. Thử nghiệm độc tính tế bào của một số hợp chất đối với bốn dòng tế bào ung
thư khác nhau. Thử nghiệm hoạt tính chống ô xy hoá của một số hợp chất. Đặc biệt,
thử nghiệm hoạt tính chống sốt rét đối với 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-
sunfoquinolin (Q).
4. Những đóng góp mới của luận án
4.1. Tổng hợp
– Hoàn thiện một phương pháp mới tổng hợp vòng quinolin đi từ dẫn xuất quinonaxi xuất phát từ eugenol trong tinh dầu hương nhu dẫn tới hợp chất quinolin mới là
7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q); Dùng phương pháp nhiễu xạ
đơn tinh thể để khẳng định cấu trúc Q; Dùng phương pháp 1H NMR động đưa ra
được cơ chế phản ứng tạo vòng quinolin chưa gặp trong các tài liệu tham khảo.
– Phát hiện phản ứng thế nucleophin bất thường ở hợp chất loại N-metylquinolini:
thế nhóm cacboxymetoxy (OCH2COOH) bằng nhóm amino (RNH). Nhờ nghiên
cứu sâu rộng phản ứng này, đã đề xuất cơ chế phản ứng bất thường đó.– Phát hiện một phản ứng trong đó xảy ra đồng thời sự thế nhóm OCH2COOH
bằng nhóm NHNH2 và sự thế nguyên tử Br bằng nguyên tử H. Trên cơ sở thực
nghiệm và lý thuyết đã đưa ra cơ chế của phản ứng chưa từng thấy này.
4.2. Nghiên cứu cấu trúc và tính chất
– Đã xác định được cấu trúc của 60 hợp chất mới loại quinolin nhiều nhóm thế nhờ
sử dụng phối hợp các phương pháp phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC,
NOESY và MS.
– Cung cấp các dữ liệu tin cậy về độ chuyển dịch hoá học và hằng số tương tác
spin-spin của proton và cacbon ở một số dãy hợp chất quinolin nhiều nhóm thế.
– Nghiên cứu phổ UV-Vis và phổ phát xạ huỳnh quang của 11 hợp chất loại 7-
ankylamino-1-metylquinolini-3-sunfonat là những chất hấp thụ ở vùng khả kiến và
đều phát huỳnh quang với λmax trong khoảng 505-674 nm.
– Đã xác định được chất Q có hoạt tính chống sốt rét nhưng không mạnh; QNO2
có hoạt tính độc tế bào ở mức độ rất yếu; mẫu HzQBr có hoạt tính độc tế bào đối
với tế bào ung thư biểu mô; mẫu A0 và Q có hoạt tính kháng khuẩn mạnh; mẫu
HzQBr có khả năng kháng khuẩn yếu; mẫu V5 có khả năng kháng khuẩn trung
bình và R1 có khả năng kháng nấm ở mức yếu.
5. Bố cục của luận án
Luận án gồm 148 trang đánh máy, in trên giấy A4 với 26 sơ đồ, 59 hình ảnh
và 45 bảng được phân bố như sau: Mở đầu: 03 trang; Tổng quan 25 trang; Thực
nghiệm 17 trang; Kết quả và thảo luận 87 trang; Kết luận 02 trang; Tài liệu tham
khảo 14 trang. Ngoài ra còn có phần phụ lục 126 trang.
NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN
Chương 1. TỔNG QUAN
Đã tổng quan tài liệu trong và ngoài nước về tình hình nghiên cứu tổng hợp
các hợp chất đồng vòng, dị vòng đi từ chất đầu là eugenol có trong tinh dầu hương
nhu và sơ lược về tình hình nghiên cứu các hợp chất chứa vòng quinolin. Đặc biệt
đã nhận thấy phản ứng khử khép vòng hợp chất quinon-axi điều chế từ eugenol tạo
ra hợp chất loại quinolin (do Nhóm tổng hợp Hữu cơ – trường Đại học Sư phạm
Hà Nội phát hiện) là một phản ứng mới cần tiếp tục hoàn thiện nhằm mở ra một
hướng mới trong nghiên cứu các dẫn chất quinolin nhiều nhóm thế.
Từ bảng 3.25 cho thấy, phổ 1H NMR của các chất S1a–S7a tương tự nhau và
khác biệt so với phổ của MeQBr là mất đi tín hiệu ở = 5,21 pPhần mềm (2H) (H7a), các
tín hiệu cộng hưởng của H2, H4, H8 chuyển dịch về vùng trường mạnh hơn so với
MeQBr do hiệu ứng +C của nhóm thế NH đã thay thế nhóm OCH2COOH. Ngoài
ra, ở vùng 7-7,9 pPhần mềm còn xuất hiện vân ba cường độ 1H (nhóm NH).
Đối với các chất S1a-S4a, ngoài tín hiệu cộng hưởng của một phân tử 7-
ankylamino (kí hiệu Q-NHR), còn xuất hiện một bộ tín hiệu của ion amino RNH3+
với tỷ lệ đúng 1:1. Do vậy, chúng tui cho rằng, những hợp chất này tồn tại ở dạng
muối amino [RNH-Q-O]- [H3N-R]+.
Đối với S6a và S7a, amin sử dụng là amin hai chức, nên trên phổ không thấy
xuất hiện tín hiệu cộng hưởng của một phân tử amino tạo muối mà một nhóm NH2
còn lại sẽ tạo muối nội phân tử. Kết quả quy kết các tín hiệu trên phổ 1H NMR của
S1a-S7a được trình bày trên bảng 3.25.
Phổ 1H NMR của S1b-S6b và S8b cũng có sự tương đồng với nhau và có sự
khác biệt rõ ràng so với phổ của MeQBr và phổ của S1a-S7a. Cụ thể, trên phổ của
S1b-S6b và S8b không còn tín hiệu cộng hưởng ở = 5,21 pPhần mềm cường độ 2H (H7a);
không xuất hiện bộ tín hiệu của ion amino tạo muối với Q-NHR; các tín hiệu H2, H4,
H8 đều dịch chuyển về phía trường yếu hơn so với ở S1a-S7a.
Phổ 13C NMR của các chất S1-S8 được trình bày ở phụ lục 2. Trên phổ 13C
NMR của mỗi chất chúng tui thấy đủ tín hiệu cộng hưởng của các nguyên tử cacbon
không tương đương, phù hợp với công thức cấu tạo của chúng. Điểm khác biệt với
phổ 13C NMR của MeQBr (hình 3.41) là không xuất hiện tín hiệu cộng hưởng ở
vùng 160-180 pPhần mềm của C7b (nhóm COOH); không xuất hiện tín hiệu ở 60-70ppm
của nguyên tử C7a (nhóm OCH2). Trên phổ HMBC của mỗi chất đều có vân giao
giữa C7 và H11, vân giao giữa NH với C6 và C8 điều đó khẳng định nhóm amin RNH đã thay thế cho nhóm OCH2COOH ở vị trí 7. Kết hợp kết quả phân tích phổ
HSQC, HMBC, các tín hiệu trên phổ 13C NMR của S1-S8 đã được quy kết như ở
bảng 3.26.
Điểm khác biệt giữa phổ 13C NMR của các chất S1b-S8b so với phổ của các
chất S1a-S8a đó là: mất đi bộ tín hiệu của các nguyên tử cacbon trong ion
ankylamino (RNH3+); tín hiệu C6 của các chất dãy S1a-S8a cộng hưởng ở vùng
Do Drive thay đổi chính sách, nên một số link cũ yêu cầu duyệt download. các bạn chỉ cần làm theo hướng dẫn.
Password giải nén nếu cần: ket-noi.com | Bấm trực tiếp vào Link để tải:
You must be registered for see links
You must be registered for see links